【资料图】

压制法的基本原理如下：胶皮从一对圆柱形模具中间穿过，供料泵将定量的药液通过喷体注入胶皮之间，模具相向运动将两片胶皮压合并从胶皮上切出，形成完全闭合的胶囊。压制法主要工艺步骤包括化胶、配液、制丸、干燥四步。此外，为确保产品质量，生产中还会增加检丸工序，剔除不合格品。 图1滚模式软胶囊机的工作原理图（图源：S-24滚模式软胶囊机装备GMP指南） （1）化胶 ①投料顺序 通常是将确定比例的明胶、增塑剂及水加入化胶罐中，进行加热搅拌，明胶吸水溶化，形成胶液。以上物料可同时投入，但建议不要直接将明胶投入热水中，否则由于先接触热水的明胶溶化后，会形成致密的明胶层，内部包裹的明胶颗粒难以溶化，获得的胶液中会有很多团块，影响正常生产。此外，明胶中还可能会加入色素或遮光剂，如二氧化钛、氧化铁等，应用胶体磨将其与部分增塑剂、水一起研磨，过筛后加入至胶液中，可以避免制备的胶皮有麻点或孔隙。 ②化胶温度 生产中化胶温度一般控制在60~70℃为宜。明胶的主要成分是多肽分子混合物，温度过高会导致多肽分子发生水解，影响胶液质量。 ③真空脱气 新溶化的胶液中会存在较多气泡，因此要进行真空脱气操作。真空脱气一般真空度要达到-0.07~-0.08MPa，开始阶段会有大量气泡从胶液中翻滚释放，因此注意及时卸压，以免将胶液抽至真空泵中，损坏设备。抽真空过程中要注意观察胶液状态，直至表面无明显气泡释放，胶液表面呈蜂窝状流动，表示脱气完成，可停止抽真空操作。抽真空时间不宜过久，否则胶液大量失水，会对后续压丸操作造成影响。 ③胶液保温 胶液保温温度一般会控制在50~60℃之间，如胶液温度过低，会导致胶液流动性变差，则制丸阶段仍需对胶液进行重新加热，耗时较长，且可能出现胶液性状不均一的情况。 胶液在真空脱气完成后不宜立即使用，需静置4h以上，使胶液中气泡充分排出。保温时间上限根据具体项目进行考察，可对保温过程中胶液粘度、冻力及水分进行监测，确定保温过程中胶液质量稳定。 （2）配液 内容物可根据具体项目的要求进行配制，参照相关溶液、混悬液、半固体制剂的相关技术要求，对配液工艺进行控制。若原料有光、热、氧不稳定的情况，可考虑避光、冷却或充氮。配液过程因具体项目而异，故不在此处详细论述。 （3）制丸 压丸是软胶囊生产的核心工作，向料斗中加入配置好的药液，将胶液通过输胶管压送至软胶囊机，完成胶皮制备、内容物定量灌装、通过模具将胶皮与内容物压制成胶囊。其主要需要控制的工艺参数如下： ①胶皮厚度 若为仿制制剂，软胶囊壳的厚度建议与参比制剂的厚度保持一致，以确保崩解时间的一致。可用确定的处方铺不同厚度的湿胶皮，干燥后测量干胶皮的厚度，确定目标胶皮厚度范围。一般情况下重量在1g及以上的胶皮厚度控制在0.8~0.9mm，1g以下的胶皮厚度在0.7~0.8mm。胶皮过厚可能导致需要的喷体温度较高，否则不能有较好的缝合效果。胶皮过薄会影响软胶囊的抗压性，不利于存储及运输。此外，两片胶皮的厚度应尽量一致，否则会产生畸形丸。 ②喷体温度 喷体温度根据胶皮状态进行调整，若胶皮水分过低或胶皮过厚，则喷体温度应适当提高。此外，若压丸转速过高，也需要提高喷体温度，以确保达到较好的缝合效果。通常喷体温度应控制在35℃~40℃，过低难以缝合，过高可能造成软胶囊缝合线扭曲，产生异型丸。 ③压丸转速 压丸转速提高，除了影响喷体温度外，还可能影响胶皮厚度。较快的转速会使压丸过程中胶皮的过度拉伸，导致胶皮变薄，因此在调整压丸转速后应对胶皮厚度进行监测，确保胶皮厚度在目标范围内。 ④环境温度 压丸过程环境温度也会对压丸效果造成影响，若环境温度过高，可能导致压制的胶丸冷却较慢，发生黏连；若环境温度过低，胶皮难以缝合，需适当提高喷体温度。 ⑤其他 软胶囊机还有输胶管温度、胶盒温度、冷却鼓温度等。输胶管温度、胶盒温度一般为55~60℃，确保胶液能顺利流动，不会造成输胶管堵塞；冷却鼓一般控制在20℃以下，确保胶皮能够快速冷却成型。 此外，制丸过程中还应关注加入润滑油的种类及用量，并对润滑油制定相应的质量标准，并应有足够证据证明润滑油对软胶囊其他组分不会产生影响。常用的润滑油有药用级液体石蜡及中链甘油酸酯等。 （4）干燥 干燥工序一般分为两步，为定型干燥及静置干燥。定型干燥即将新鲜压制的软胶囊立即传送至干燥转笼中进行干燥，使水分降至25~30%，此水分下软胶囊形状基本定型。为提高生产效率，将定型干燥后的软胶囊转移至托盘中继续干燥。为清洗软胶囊表面的润滑油，定型干燥过程中可在干燥转笼中加入吸油布。 图2双层转笼干燥机（图源：北京鑫航成科技发展有限公司官网产品介绍） 一般软胶囊壳水分要控制在8~12%之间，水分过高成品囊壳会过软，且容易发霉；水分过低的话囊壳会发生脆裂，不利于存储运输。影响软胶囊干燥效果的因素主要有如下三点： ①环境温湿度 刘鸿雁等人的研究表明，干燥条件的变化对软胶囊的干燥速率影响如图3所示，干燥环境的温度声高，干燥前期软胶囊干燥较快，但在干燥后期，由于囊壳表面干燥硬化，影响了内部水分传导，干燥速率出现下降。而随着环境湿度的降低，干燥速率呈现加快的趋势。一般情况下环境湿度应控制在60%以下，否则胶丸极难干燥。 ②干燥风速 提高干燥环境中的风速，可以提高水分传递速率，提高干燥效率。 ③干燥时间 在严格控制环境温湿度的情况下，干燥软胶囊水分取决于干燥时间的长短。在工艺考察阶段可取不同干燥时间的胶囊测定囊壳水分，绘制干燥曲线，以确定干燥终点。 图 3不同温度（a）、风速（b）和湿度（c）下的软胶囊干燥速率vd曲线 （3）检丸 检丸工序是为了剔除干燥软胶囊中不合格品，如大小丸、瘪丸、气泡丸、异型丸等。一般检丸方式是将软胶囊置于灯检台上，人工挑拣。灯检台上软胶囊状态如图4所示。 图4灯检台上的软胶囊图片 在软胶囊制备过程中，我们需要对各工序的输出物料属性进行评价，以确保产出合格的产品。 化胶阶段，一般以胶液的外观、水分、粘度、冻力为考察指标。胶液外观应细腻光滑无明细气泡；水分应控制在40%-50%，水分过低，在压丸过程中会出现缝合困难，水分过高会导致胶皮难以成型；粘度和冻力为明胶质量的主要检测指标，若粘度过低则软胶囊壳易于皂化，在胶液保温过程中应监测这两个指标，防止胶液质量下降过多。 制丸阶段，主要关注指标为软胶囊外观、装量及缝合情况，外观关注胶囊表面是否有气泡，接缝是否平整；装量测定需将软胶囊剪开，擦去内容物后测定囊皮重量，也有制剂质量标准中建议使用乙醚对内容物进行清洗。装量为胶囊总重与囊皮重量的差值，样品取出后应立即测定，若等待时间较长，软胶囊水分蒸发后会影响装量测定结果的准确性；在无法立即测定的情况下，需将软胶囊保存在密闭容器中并放置于低温环境，防止水分挥发；缝合情况可用显微镜进行观察，测定方法为将新制的软胶囊进行横切，剪下中间的一圈胶皮，显微镜下观察胶皮的厚度和接缝处的厚度，显微镜镜像图像如图5所示，测量并计算接缝率，一般缝合率应不小于30%。 缝合率=接缝厚度/囊壳厚度*100% 图5 缝合效果显微观察图片 干燥阶段，需注意监测囊壳水分，测定方法是将软胶囊剪开，用吸油纸擦干囊壳中内容物，利用烘干法对囊壳水分进行测量，一般8~12h测定一次，直至水分到达目标范围。如果有经过验证可以稳定监测水分的方法，也可采用。